秦末陈胜吴广起义后，第一个起兵响应的秦吏就是吴芮。项羽封王时，以吴芮战功卓著封他为衡山王。其女婿英布被封为九江王。
楚汉战争爆发后，在好友张良的劝导下，吴芮改拥刘邦。项羽失败后，刘邦诏封他为长沙王。及至刘邦剪除异姓王时，吴芮按张良计谋，主动将大部分封地分给刘邦子女。因行事低调，且封国弱小，刘邦一直没有剪除长沙国。
吴芮夫妇感情极好，却不幸双双英年早逝。公元前201年，吴芮与同甘共苦多年的爱妻毛苹，可是中国著名的女才子，泛舟湘江，庆祝自己四十岁生日。吴芮望着远山，思念家乡瑶里。面对明月，毛苹吟咏出这首传颂千古的情诗：
上邪！我欲与君相知，长命无绝衰，山无陵，江水为竭，冬雷震震，夏雨雪，天地合，乃敢与君绝。
吴芮听罢心潮澎湃，感慨说：我死后要回家乡瑶里观看天门的朝日夕阳。同年，夫妇双双无疾而终。
