此后，朱元璋又陆续派遣了大军北征北元。1370年，朱元璋派遣徐达、李文忠、邓愈、冯胜、汤和统领大军，分3路进攻蒙古。其中李文忠为东路，从居庸关进入大漠；徐达为中路；冯胜为西路，主要从河西一带进攻。这次出兵，徐达在沈儿峪口大败王保保，俘获北元官员1800多人，士兵8万多人。此时元顺帝也去世了，其继承者和宗室又逃亡到了蒙古的古都和林。
1372年，朱元璋派遣徐达、李文忠、冯胜各率五万骑兵，三路出兵进攻北元。此次出征，徐达的中路军遭到了扩廓帖木儿和贺宗哲的围攻，大军死伤惨重，不得不退兵。而西路和东路却得到了胜利，但是收获却很少。因此大军回朝后，朱元璋"赏罚俱不行"。同时，朱元璋也感到蒙古的势力难以平定，于是将战略从进攻转而防守，命令大军驻扎在长城以南，修建城池，加强边防。
1382年，明朝军队已经消灭了云南梁王的势力，于是开始和北元争夺东北地区。1387年，冯胜、蓝玉、傅友德击败了元朝镇守辽阳行省的纳哈出，辽东地区纳入了明朝的版图。为了进一步击败东北的北元势力，朱元璋当年9月命令蓝玉、唐胜宗、郭英北伐蒙古，大军一直打到了捕鱼儿海（今呼伦贝尔的贝尔湖，千万不要记成是贝加尔湖），杀北元官员1000多人。此后北元皇帝在逃亡和林的途中，被部将所杀，从此蒙古本部陷入了长期的分裂。而新的蒙古首领已经不再称皇帝，而称"大汗"，元朝的国号也被放弃。这标志着北元正式灭亡。
