1856年天京事变后，为了扭转危局，太平天国将士进行了艰苦卓绝的斗争。洪秀全自任军师，总理国政，积极着手组建新的领导核心。
1857年1月--5月与李秀成在枞阳商议配合作战事宜后，先后克无为，庐江，舒城等地，5月，战线由安徽推进至湖北，又连克黄梅，广济，蓟州，蓟水，罗田。10月被封为又正掌率，成天豫。
太平天国在1858年恢复了五军主将制，陈玉成为前军主将。咸丰八年（1858年），湘军精锐李续宾帅六千精锐围攻三河，太平军三河守将吴定规"一日五文"向时在六合战役中的陈玉成求援。陈玉成随即渡江赶回天朝，奏请后军主将李秀成同赴三河，遂连夜驰援庐州（今合肥），在三河之战中，以迂回包抄战术断敌退路，全歼湘军精锐李续宾部。九年，晋封英王。十年，会同各军再破江南大营，东征苏州﹑常州。
同治元年（太平天国壬戌十二年，1862年）春，派部将扶王陈德才等率师去陕西等地招兵，庐州守军兵单被围急。四月，率部突围，走寿州（今安徽寿县），为叛徒苗沛霖诱捕，解送清营。在敌人面前大义凛然，坚贞不屈。五月初八，在河南延津县慷慨就义，年仅26岁。
