公元前101年（太初四年），汉武帝再派李广利率军出征大宛。汉帝国共计调拨二十四万军卒，分别出酒泉、张掖、敦煌。声势浩大的汉军，令西域诸国震恐，沿途各国纷纷开城门，提供补给。李广利汲取教训，不再纠缠在郁成城下，他分拨一千军卒，由校尉王申生、故鸿胪壶充国统领，攻打郁成城，自己则率主力径往西走，直接攻打大宛都城贵山城。
郁城王窥知留下的汉军数量少，凌晨时分，组织偷袭，城外的汉军几乎全军覆没。李广利没有办法，只好再拨出一万人，由搜粟校尉上官桀统领，猛攻郁成。城破时，郁成王狼狈逃往康居国。汉军紧追不舍，康居国王将郁成王交予汉军，骑士赵弟砍下郁成王头颅，与汉军主力会合。
李广利大军将大宛都城贵山城包围，攻打四十余天，外城破，大宛贵族发动叛乱，将国王毋寡杀死，并任由汉军挑选汗血良马带回。前后耗时四年，第二次征伐大宛之战结束。
第二次征伐大宛，得到了良马，扶立了亲汉的傀儡，如果从战果上看，似乎是取得了胜利，仔细算账，却是得不偿失，汉帝国靡费无数，却仅得到了“善马数十匹，中马以下牡牝三千馀匹”，扶立的傀儡，在汉军撤离后，就被大宛贵族搞掉。
西征大宛的败绩，仅仅说是李广利的无能，显得太偏颇了，它的原因比较复杂。
关山漫漫，汉军没法适应
当年汉帝国征匈奴，漠北之战，汉军奔袭了一千多公里，河西之战，辗转也不过二千多公里，征伐大宛，汉军却要跑数倍的路。据《汉书.西域传》载：
“大宛国，去长安万二千五百五十里。”人不是铁打的，长期在马背上骑乘，人必然会产生严重的疲惫感，甚至发生疾病，有些骑士在行军途中，就坠地死去。更要命的是，汉军所带军需粮草，严重不足。汉武帝专门建立了后勤保障部队，“牛十万，驴骡它以万数，多赍粮”，但这些后勤保障多靠人力与普通马车、牛车来拉运。
兵贵神速，李广利只能带领骑兵主力，马不停蹄地赶往大宛，将后勤保障部队甩于千里之外，以致于骑兵部队已经到达大宛国，后勤部队却不见踪影。他们没办法，只能沿途寻找食物。
?西域国情，汉军难觅盟友
西域诸国，长期在匈奴的压制之下生存，匈奴人设置“僮仆都尉”，专事向西域三十六国征税，甚至征兵。生存的压力，使西域各国普遍讲功利，而弃道义，更不会讲究什么道德。“弱肉强食”观念，被西域各国普遍秉持。
而汉帝国立国八十余年，以前只派使者，一年到头络绎不绝，带大量礼物，拉拢他们，这样的做法，让西域三十六国普遍认为，“汉兵远不能至”，汉帝国软弱可欺，他们常常跟从匈奴人，对汉朝使者进行发难。
