东晋元帝司马睿虽是西晋宗室，以惠帝皇统而论，却是疏而又疏。他能渡江登基称帝，主要是得到琅邪王敦、王导家族的支持。所以，王敦、王导倍受宠遇。他们权力之大，当时人认为是"王与马，共天下"。然而司马睿不希望这种"共天下"的局面继续下去。他企图削弱王氏等士族的权力。这自然引起士族们不满。永昌元年手握强兵的王敦自上游而下，攻进建康，此事件是为王敦之乱。
王敦叛乱之前，他和司马睿的矛盾便已经到了不可调和的地步。此消息传到北方，在北方抗胡的祖逖马上意识到国家的内乱恐怕要中断北伐事业了，他不禁气愤难平道："虑有内难，大功不遂"（《晋书·祖逖传》）。不久之后，祖逖因忧愤发病而死。原本连战连胜，进逼黄河，使"石勒不敢窥兵河南"的北伐军失去了祖逖的领导，士气大减。北伐事业也就基本无望了。
王敦之乱不止让祖逖的北伐事业夭折，也影响了另一位抗胡名将郗鉴。在邹山坚持数年的郗鉴，在王敦攻下建康后不久，不得不退屯合肥，结果"徐、兖间诸坞多降后赵"。
