正德六年的三月，起义军势如破竹的攻下河北博野、饶阳等州县以及山东的日照、曲阜等二十多个州县，而明军不堪一击被打得节节败退。朝廷派马中锡、张伟等人率领着军队，去剿灭二刘。可这两个人都没啥能力，谁愿意为皇帝送死，于是借口匪军声势浩大，说应该缓缓图之，其实就是怕丢了自己的脑袋。
起义军刚开始时的时候没有目标，打哪里都是碰运气，后来制定了战略计划。先占领河北和河南，先将兵马给扩充了，再去攻打并夺取南京，从而建立政权。明朝为了确保老巢不被端，只好抽调大量边塞兵力，以及京营官军阻击起义军。明军的围剿没有拦住刘六，他率领部队冲破了包围圈，来到山东广饶。朝廷为了消灭他们，将大同等地的边塞兵和湖广兵都调了过来，对他们紧追不舍。刘惠在河南南召被杀，赵燧在武昌被俘。东路，刘六的攻打京城的时候，发现朝廷的兵力比自己多得多，无法实现目标，因此只好从文安南下，进入江苏，回到山东。这时明朝在登莱地区聚集了十万的兵马，只为了对起义军发起转剿。
起义军在首都以南的郡县对付明军，由于西线军队被击败，东线军队不得不继续向南移动。一路到湖北黄州，刘六准备在团凤镇抢船入长江，因为不熟悉水势，他掉进河里淹死了。刘七带领群众从武昌出发，驾着长江上的小船从九江到苏松。明廷加强了沿江的军事准备，义军最后不得不进攻江苏通州，占领了通州东南的狼山，明军从南北两个方向对起义军发起了围攻，起义军对土地不熟悉，不久被明军击败。
这次起义从开始到结束总共花费了三年，明朝为了消灭二刘，连国库的钱快被搬空了。起义军最后之所以被消灭，是因为他们长期流动作战，虽然声势浩大，但是没有建立稳固的大后方，而是一直在河北、山东、河南、湖北、江苏数省之间流动，但是这次起义也给了明朝一个警示。
