而在周瑜死后，鲁肃就担任了东吴的大都督。担任大都督之后，鲁肃就下令闪电般的夺取了三郡，还用三言两语就让原本狂傲的关羽不得不撤兵。此外他还在对待曹操的问题上，始终坚持吴蜀联盟，与刘备一方共同对抗北方虎视眈眈的曹魏。鲁肃在担任大都督时期，带领东吴不断的发展。不过他却因为操劳过度，因病早逝，可以说是十分的可惜。
三国第一谋士，郭嘉、诸葛亮都不是他的对手，他若不死将改写历史。如果鲁肃不死，孙权一定会同意让他带兵北伐，而这个时候曹魏的重点是放在汉中刘备身上，那么此时鲁肃进攻一定可以给他们很大的打击。但是，鲁肃的英年早逝，使得北伐这一计划也就不了了之，可以说是令人十分可惜。
