明军打下常州后，汤和驻守常州，而常州与张士诚的东吴相连，张士诚常派斥候来打探消息，汤和防守严密，张士诚派的人得不到什么消息。张十诚多次派军攻打常州，都被汤和击败。
至正二十五年，公元1365年，汤和随朱元璋攻打张士诚，汤和被飞炮打中左臂，回到应天府养伤，伤好之后就继续回到战场。朱元璋称吴王，汤和被任命为左御史大夫。至正二十七年，公元1367年，汤和被任命为征南将军，攻打方国珍，方国珍最后投降。
洪武五年，公元1372年，汤和担任右副将军，随徐达北伐。回京后，被封为中山侯。洪武十一年，公元1378年，汤和被封为信国公。洪武二十一年，公元1388年，朱元璋不希望诸将继续统领军队。
汤和看出了朱元璋的意思，主动跟朱元璋说自己年事已高，应该卸甲归田了，朱元璋十分高兴，派人在凤阳给汤和修了宅府。汤和回到老家后，朱元璋对他还不放心，就派了很多耳目去监视他。汤和每天喝酒下棋，游山玩水，从不谈论国家大事，也不结交乡绅。他还要求子女遵纪守法，慢慢的朱元璋便对他放心了。
