好在朱元璋部队找到了陈友谅的水军的软肋，发现敌方船体"块头"虽大却很笨拙，己方船虽小好掉头，可以其左冲右突的灵活性，有效扬长避短，击打大块头的软肋。陈友谅部在朱元璋部的死缠烂打之下，只好灰溜溜地后撤。
趁着战斗间隙，朱元璋召集手下将领研究战情。有部将郭兴建议："双方的兵力相差太远，靠打硬仗不行，非用火攻不可。" 朱元璋欣然采纳。
立刻命令组成敢死队，驾驶装满火药的七条小船，利用那天傍晚正好刮起的东北风，乘风点火，快速直冲陈友谅大船阵营。一时间风急火烈，很快在汉军大船中蔓延燃烧起来，熊熊火焰，把湖水照得通红。在朱元璋率领随后杀到的大军面前，陈友谅手下的将士还没有回过味来，就不是被烧死，就是被俘虏。
陈友谅带着残兵败将向鄱阳湖口突围。谁知湖口早已被朱元璋重兵堵住，重重包围。陈友谅不惜冒死突围，结果被朱军一阵乱箭射死。
可以说，鄱阳湖大战以朱元璋一方的完胜落下帷幕。经此一役，朱元璋已居于天下无敌的地位。他的凝聚力、号召力、影响力、行动力等，已经达到别人无法企及的高度，并且在这一高度上再未落下。难怪在战役结束后，他非常开心地总结道："今日之功，胜赤壁走曹瞒远矣！"(《石匮书》语)在朱元璋看来，三国周郎，也已经不在话下。
