鲁肃喜欢读书、擅长骑射，加上体貌魁伟、性格豪爽，很是受到乡里人的敬重。此时已是东汉末年，时局动荡不已，鲁肃为保卫乡里，便召集乡里青少年练兵习武，组建了属于自己的私人武装。当时担任居巢县长的周瑜，因为缺粮的缘故向鲁肃借贷，结果对方将一仓三千斛的粮食全部赠予他。周瑜大喜过望，在感激之余，便与他结成生死好友，一如春秋时期的公孙侨与季札。
鲁肃与周瑜互相欣赏，成了至交好友
周瑜为居巢长，将数百人故过候肃，并求资粮。肃家有两囷米，各三千斛，肃乃指一囷与周瑜，瑜益知其奇也，遂相亲结，定侨、札之分。见《三国志·卷五十四·吴书九·周瑜鲁肃吕蒙传》。
鲁肃为躲避战乱，曾追随周瑜投奔江东，虽然受到孙策的赏识，却并未正式投靠。祖母去世后，鲁肃回到东城料理完丧事后，本想投奔占据巢湖的军阀郑宝，但在中途被周瑜"截胡"。周瑜语重心长的替老朋友分析时局后，建议他投靠主公孙权（孙策此时已死），鲁肃思虑再三后，同意再次渡江，果然受到孙权的赏识。
