此后的沐英，在元末明初的乱世之中，先后随蓝玉、徐达等大将，帮助朱元璋南征北战，也正是因为有了沐英的随军出战，朱元璋才对这些大将信而不疑，毕竟一旦这些将军有所异动，沐英则会第一时间向朱元璋传达消息。
沐英37岁的时候，与傅友德、蓝玉两人率兵三十万征讨云南，一路所向披靡，大获全胜，平定了云南之后，朱元璋就让沐英留在这块极易发生动乱的地方。
之后的十余年，沐英在云南大兴屯田，劝课农桑，礼贤兴学，传播中原文化，安定了边疆，还数次平定了当地的叛乱，让云南成为了朱元璋最为放心的地方之一。
悲伤离世的沐英。
沐英经略云南的第二年，就发生了一件让沐英痛不欲生的事情，即他的养母马皇后病逝了，沐英听闻之后，悲伤到咳血，对于沐英来说，这位养母的养育之恩，是沐英一辈子都铭记在心的恩德。
