然而就在此时，永历帝犯了一个致命错误，从而让抗清大好形势逆转。原来，孙可望率军归附永历帝后，希望朝廷能册封他为秦王，以便确立自己在大西军中的领袖地位，同时更能安心地为南明效力。为了团结孙可望，南明定国公陈邦傅在没有请示朝廷的情况下，便利用永历帝之前颁发的空白敕书，进拜孙可望为秦王。
孙可望如愿以偿地当上秦王后，便将消息通告云贵两省，并准备亲率大军支援李定国。但在得知孙可望自称秦王的消息后，永历帝君臣却愤恨不已，并派使者到达昆明，明白无误地册封他为平辽王。孙可望自知上当后羞愤至极，同时又对小朝廷不肯通融的做法大为恼火，随即派兵将永历帝劫持到安龙，前后长达5年时间（1651-1655年）。
孙可望的举动引起李定国的不满，后者以国家大义来责难他，最终导致二人的反目。孙可望为消除异己，不仅拒绝援助李定国，导致后者在清军主力的反扑下，被迫撤出两广、湖广，甚至还亲自率军对李定国进行攻击。然而，孙可望的倒行逆施引起诸将的不满，所以在孙、李交水河畔会战（1657年）中，将士们大都反戈，迫使孙可望落荒而逃，随即投降清军。
孙可望、李定国的内讧给永历政权造成致命伤害，此后南明再也无力组织主动出击清军的大规模战役，而且连赖以存身的云、贵两省也没能保住。永历十三年（1659年），走投无路的永历帝逃往缅甸避难，而李定国、白文选部则在中缅边境坚持抗清。永历帝入缅之初，缅王莽达对南明君臣还算客气，但等到莽达之弟莽白杀兄夺位后，情况却急转直下。
