然而没过多久，李成栋便因与满清两广总督佟养甲争权，悍然发动政变，挟持佟养甲投降永历政权，时在永历二年（1648年）四月。李成栋反正后，将永历帝迎回肇庆，并亲率大军进入江西，声援金声桓、王得仁的反清活动，并与湖广总督何腾蛟、兵部尚书瞿式耜互为声援。
此时，永历政权占据南方七省之地，局势仍然大有可为，但由于小朝廷内部党争激烈，将领之间互相猜忌，致使大好的抗清局势遭到逆转。从永历三年（1649年）正月起，何腾蛟、金声桓、王得仁、李成栋、瞿式耜相继败死，清军重新占据湖广，迫使永历帝逃出肇庆，前往广西、贵州边界处避难。
好在大西军、大顺军余部此时愿意跟南明合作抗清，而大西军统帅孙可望、李定国在夺取云贵两省作为根据地后，又连败清军主力，收复湖南大部分州县，使得抗清形势大为好转。尤其是李定国率军在湘、桂作战期间，曾在衡州击杀满清敬亲王尼堪，随即又攻破桂林，迫使定南王孔有德自焚而死，使得清廷大为震恐。
