成年之后，马周最初做了一名私塾先生。可是因为童年的街头经历，他为人放荡不羁，受不了那种一板一眼的规矩，很快就离开了私塾，来到长安。到长安之后，马周被一个叫做常何的武官收留。常何为人大气，跟马周性情相投，马周从此就寄住在常何家中，做了他的幕僚。
当时李世民命令文武百官上书，详细分析朝政要事。常何是个莽夫出身，这种文章根本写不出来，于是让马周做他的枪手。没想到马周的这篇文章一递上去，立刻得到了唐太宗李世民的重视。他找到了常何，问他怎么写出来的这篇文章。常何是个死心眼，立刻回答皇帝说这篇文章不是他写的，而是自己府中一个叫马周的人写的。常何就这样将马周引荐给了李世民。马周也不负他所望，在御前侃侃而谈，得到了李世民的青眼，当即赐官，从此他是青云直上，一路亨通。
马周跟魏征一样，善于谏言，但是跟魏征相比马周的谏言要显得迂回很多，李世民对于马周所说的话基本上是全盘吸收的。君臣两人关系非常好，魏征在世时常跟李世民争执，但是马周跟李世民从来没有争吵的时候。马周连连升官，李世民甚至给了他太子太傅的职位，让他管教太子。当时马周患了消渴病，用现代话来说就是糖尿病。
