西汉时期，张骞凿空西域，途经康居，这是中国与康居第一次发生联系。康居后来与汉朝有过多次军事和外交冲突。东汉时期，康居成为西域一霸，许多国家都沦为康居属国。三国时期，康居仍在，"详"见《魏略》。西晋时期，康居也在，但却从哈萨克跑到乌兹别克去了。北魏时期，康居暂时消失了。唐朝初年，康居又冒出来，然后却彻底消失了。在《新唐书》、《旧唐书》中，康居露过面，但没有专门立传；在《晋书》中，康居有传，共计66个字；在《后汉书》中，康居无传，但其影响力见诸西域各国。反而最古老的《史记》和《汉书》对康居的记载是最详细的。
汉武帝初年，为联系大月氏夹击匈奴，张骞出使西域，最先来到费尔干纳盆地的大宛，大宛人带着张骞来到康居，是康居人护送张骞最终抵达吐火罗盆地的大月氏。当时的康居，仍然臣服于东边的匈奴。
敦煌壁画：张骞出使西域
汉武帝季年，李广利出征大宛，目标是汗血宝马。此战，李广利击穿西域各国，最终包围大宛。当此亡国之际，大宛从康居搬来救兵，但康居也怕汉军，逡巡不进，观望不前。最终汉军大获全胜，康居也乖乖交出逃匿至此的郁成王，没有与汉军动手。此战在西域建立了新的国际关系格局。
