有一次，表兄弟两人在一起闲聊，李渊对独孤怀恩开玩笑说：“弟姑子悉有天下，次当尔邪？”意思是说，你姑姑的儿子都是皇帝，下一个就该轮到你了吧？
所谓说者无心，听者有意。独孤怀恩听后竟然动心了，“内喜，以为天命”，他真的认为皇帝轮流做，接下来就该轮到自己了。他还常常感叹说：“我家渠独女子富贵也？”言下之意是说，我家岂能只有女子可以做皇后？男子一样可以做皇帝。于是开始谋划造反，“因谋乱”。
恰巧此时，秦王李世民率兵迎战刘武周，关中兵力空虚，独孤怀恩认为这是一个起事的好机会，便与部将元君宝、荣静密谋，打算突袭永丰仓，切断李世民的粮道，然后与刘武周联合反唐。正准备行动的时候，李渊忽然下令派他去攻打夏县。结果唐军大败，独孤怀恩与永安王李孝基、内史侍郎唐俭等人一起被刘武周俘虏。
独孤怀恩的同谋元君宝后悔没有早点起事，才会沦为俘虏，就和一起被俘的人抱怨说：“不早举大事，以及斯辱也。”结果这些被俘的人都知道了他们想要造反的事情。
后来独孤怀恩独自逃了回来，他以为没有人知道他打算造反的阴谋，便继续在李渊的手下做官。李渊对他依旧很信任，还给他调拨了一些兵马，让他去攻打蒲州。
可是不久之后，刘武周想要与唐朝谈判，便释放了一个俘虏回去，让其给李渊带话。这个俘虏回去后，立刻向李渊报告了独孤怀恩的阴谋。
随后，李渊亲自来到济河，下旨召见独孤怀恩。独孤怀恩不知事情已经泄露，便匆匆赶来，结果被抓获处死，“缢死于狱，以首徇华阴市，籍入其家”。独孤怀恩死时，年仅36岁。
