公元221年七月，刘备亲率大军讨伐孙吴。虽然 蜀汉上下均持反对意见，但还是没能阻止刘备伐吴的决心。尤其是在《三国演义》中说刘备是为了替关羽报仇，蜀军在抵达夷陵时，刘备在江岸南侧沿江扎寨，连营数百里长。却被陆逊用火攻破。这次战役使蜀汉元气大伤，退出荆州，蜀汉也由此开始由盛转衰。
吴、蜀早在赤壁之战前就已经结盟，刘备为什么刚刚即位就做出背弃盟约的举动呢？在《三国志》中提到刘备伐吴是"忿孙权之袭关羽"。但刘备能从底层人士一路打拼到皇帝，这就说明他一位深谋远虑的政治家，绝非是一个感情用事的人。所以，这场战争的发生一定还有它政治原因。
公元219年，刘备在汉中称王，封关羽为前将军，驻守江陵。同年，孙权派吕蒙偷袭江陵，关羽在进攻樊城时被曹操的部下徐晃击败，直接导致了江陵失守。后来，当关羽退保麦城时，又被东吴袭击，关羽及其子关平战死。孙权袭击关羽及关羽之死使刘备非常气愤，也许这是刘备出兵伐吴的原因之一，但是更为重要的还是荆州失陷。荆州的沦陷，让蜀汉的战略地位十分尴尬。
