程普跟周瑜之间的不和睦，发生在孙权接掌初期发生的事情。因为周瑜相对于程普来说，不仅年龄小、战功少、资历浅，同时孙权还给予了周瑜一个特殊身份。《三国志?周瑜传》载："五年，策薨，权统事。瑜将兵赴丧，遂留吴，以中护军与长史张昭共掌众事。"
中护军，是汉末时期军队的高级职务，除了统率全军之外，还有提拔将领的职权。在东吴集团当中，这一职务更是等同于军队统帅。同时，孙权又进一步明确了周瑜的职责和权力："与长史张昭共掌众事。"作为一员曾经跟随过孙策和孙策的老将，程普对于周瑜担任这一职务并不服气，二人之间自然也就会出现不和睦的情况。这在《三国志周瑜传》注引《江表传》中也得到了印证："普颇以年长，数陵侮瑜。"这说明：程普确实是曾倚老卖老，数次对周瑜进行欺辱。
不过，程普跟周瑜之间的不和睦，只停留在孙权接掌江东初期这一阶段，后来两个人之间的关系还是不错的。首先，从赤壁之战就能看出来：程普和周瑜之间的配合还是非常默契的。赤壁之战的时候，东吴的水军跟曹操的水军相比，在人数上本身就处于弱势。而这有限的水军，又被周瑜、程普两人分别统领，并且周瑜这个左都督比程普的右都督在指挥权上又高出了一点。如果二人之间的关系不和睦的话，在完全处于弱势的情况下是很难战胜曹军的。
