刘邦死后，周勃以列侯的身份辅佐汉惠帝。不久，汉惠帝任命周勃为太尉。公元前180年，吕后病重，可她依旧渴望吕家能把持朝政。吕后病危时，大肆分封吕氏为诸侯。吕后死后，吕禄以赵王身份任汉朝上将军，吕产以吕王身份任汉朝相国，两人牢牢把持朝廷，眼看刘氏江山岌岌可危。
刘邦临死前的预言即将验证，周勃出手了，他与陈平暗地谋划，"卒诛诸吕而立孝文皇帝。"汉文帝即位后，鉴于周勃在安定刘氏江山的贡献，封周勃为右丞相，赐金五千斤，食邑万户。为何刘邦认为周勃是安定刘氏天下的人选呢？
司马迁给出了解释，"勃为人木彊敦厚，高帝以为可属大事。勃不好文学，每召诸生说士，东乡坐而责之：'趣为我语。'"刘邦认为周勃为人憨厚刚正，可以委任以大事。周勃不喜爱文辞学问，每次召见儒生和游说之士，他面向东坐着，要求他们："你们赶快对我说吧。"
另外，周勃也有自知之明，有人告诉周勃，"君既诛诸吕，立代王，威震天下，而君受厚赏，处尊位，以宠，久之即祸及身矣。"周勃听了后很知趣地向汉文帝请辞，并归还相印。
