公元219年，趁着关羽率军攻打曹魏时，孙权派吕蒙等将领率军从后方袭击荆州，最终关羽被东吴擒获杀害。关羽被害时刘备一定是非常悲愤的，但也并没有完全被仇恨蒙蔽双眼。在众人的劝说下，并且应也有考虑到，为了攻取汉中，蜀汉已经耗费极大的人力物力。汉中新得、并未站稳根基，蜀汉刚经历了一场大战，当时能否组织有效的战力以及后勤补给线是个问题。
刘备在关羽被害后并未立即展开复仇计划，在两年后，原先计划的先锋大将应该是张飞，可惜张飞在大军出征之前被部下杀害。这对于蜀汉的军力上是个巨大的打击，对于刘备的心态也有着莫大的影响，自己的两个结拜兄弟都是因为孙吴丧命，内心悲痛可见一斑。随后刘备率吴班、冯习、张南、黄权、马良亲征东吴。亲征东吴，一方面是为了两位弟弟复仇，一方面也是为了收复荆州。荆州对于蜀汉是重要的，是诸葛亮隆中三分天下战略思想的一个关键部分。它能够增大蜀汉的领土增强国力，也能让蜀汉能从荆襄一带攻打牵制曹魏，也能通过占据长江中游牵制东吴，为以后征战东吴打下基础。刘备必然不肯放弃荆州，拱手让给东吴。
初期刘备军攻势凶猛，东吴军节节败退。孙权一方面同曹魏议和，一方面派陆逊对阵刘备。陆逊边打边退，直到退到夷陵、猇亭一带开始坚守。刘备大军一时无法攻克，陆逊以空间换取时间，将山陵地带让给刘备，拉长了刘备军的后勤补给线，并且连续的作战以及炎热的天气，使得刘备军开始疲惫、士气下滑。军情开始不利于刘备，最后陆逊采用夜袭、火攻，本身夏季草木易燃，刘备军又在山林之中，大军很快就被东吴击溃。最后在部下拼命掩护之下逃回白帝城。经此一战，蜀汉损兵折将，国力更加羸弱，刘备也在不久后病故。
