黄初三年回到京都，文帝曹丕任曹真为上军大将军，都督中外诸军事，假节钺。曹真与夏侯尚等人征讨孙权，进击吴军牛渚的营寨，攻克了它。被转任为中军大将军，加授给事中职务。黄初七年，文帝卧病在床，曹真与陈群、司马懿等人接受遗诏辅佐朝政。明帝曹叡即帝位，进封曹真为邵陵侯，升迁其为大将军。
平定三郡，伐蜀之谋
诸葛亮围攻祁山，南安、天水、安定三郡反叛相应诸葛亮。明帝曹叡派遣曹真都督各路军屯守郿县，派遣张郃进击诸葛亮将领马谡，大破马谡军。安定郡民杨条等劫掠官吏百姓，聚首月支城，曹真进军包围了他。杨条对他的部众说："曹真大将军亲自前来，我愿意尽早投降。"便把自己捆绑出来投降，南安、天水、安定三郡全都被平定。
曹真认为诸葛亮鉴于进攻祁山的失败，以后必定从陈仓县出兵，便派将领郝昭、王生据守陈仓，修筑陈仓城。第二年春天，诸葛亮果然围困陈仓，因为曹军有防备而不能攻克。
