周瑜短暂而灿烂的一生中，最值得称道的就是赤壁之战。建安十三年（208年）秋天，在北方站稳脚跟的曹操开始率军进攻孙权。大军压境，朝臣却出现了主和、主战两派，重臣谋士张昭和秦松都支持投降曹操，虽然孙权有意抵抗，一时间也不能决断。于是鲁肃建议孙权召回率军在外的周瑜。
洪宇宙版周瑜
周瑜一回到孙权身边，立即向孙权分析曹、孙两家实力对比，周瑜一阵见血的指出：曹军长途跋涉，体力不济，战线太长，后勤补给困难，再加上时已深秋，天气寒冷，兵马粮草不足。而且北方士兵强于陆战，初来南方，水土不服。马超、韩遂在曹操的大后方虎视眈眈，是曹操的后患。曹操大军虽号称八十万，其实不过自身十五万，加上新受降的刘表七八万人马，且人心并不向曹。新近刘备来议和，准备联手抗曹。天时地利人和，焉有不战之理！
孙权最终下定决心。周瑜便与刘备军在南岸设营，双方对峙。周瑜部将黄盖建议用火计将曹军打败 ，周瑜认为可行，命黄盖诈降 。曹操果然中计，船舰全被烧毁，曹操狼狈北逃。由此奠定了"三分天下"的基础。
