德兴从定滁、和。渡江，累战皆有功，迁左翼大元帅。从取金华、安庆、高邮。援安丰，征庐州，进指挥使。从讨赣州、安福、永新，拔吉安。再进湖广行省左丞。同杨璟讨广西，攻永州。
朱元璋先攻打滁州、在攻打和州，然后渡江。任命周德兴为左翼大元帅。然后从金华到吉安，朱元璋早期的每一场战斗，周德兴都有参与。但到了朱元璋中后期，常遇春等猛将逐渐归来，周德兴逐渐让位，成为常遇春的副将。明朝建立后，周德兴先随汤和攻打川蜀，后来又随邓愈攻打广西。因为周德兴资历最老，又是朱元璋的旧人，朱元璋给周德兴的封赏都是最高的。周德兴若有什么过失，朱元璋也都不计较。
周德兴没读过什么书，打仗也只有一个勇字，并没有谋略。因此，他只是个将才，并非帅才。洪武三年朱元璋封赏爵位的时候，周德兴和汤和都是侯爵，周德兴是江夏侯，汤和是中山侯。多年后，汤和辞官归乡，周德兴则继续南征北战。
周德兴虽然和朱元璋关系要好，但他最后却被儿子牵连致死。周德兴只有一个儿子，名叫周骥，此子非常顽劣。朱元璋念及他父亲的功勋，把周骥调入皇宫做个侍卫，想一步步历练，将来好袭承周德兴的爵位。周骥虽然长得威猛，实际上好色好赌，不仅娶了10多位小妾，而且还欠了一屁股赌债，为此周德兴可谓操碎了心。
