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于是，陈友谅和朱元璋之间的战争不可避免地发生了，陈友谅率领60万大军，乘坐数百艘战船浩浩荡荡直奔朱元璋而来，面对气势汹汹的陈友谅，朱元璋急忙召集部下商量对策，有的人主张双方力量太过悬殊，不如趁早投降，有的主张避敌锋芒，先逃往钟山（今南京）死守，也有人主张拼死一战，实在不行再逃也不迟，只有刘伯温在旁边一言不发，事后，朱元璋单独召见了他，向他问计，刘基说："敌人远道来侵犯，我们以逸待劳，还怕不能取胜？您如果多用财物赏赐将士，再用一点伏兵，抓住汉军的弱点痛击，要打败陈友谅就大有希望。"随后两人商量了一下计策。
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第二天，朱元璋使用诈降之策打败陈友谅，陈友谅逃走，三年后，陈友谅再次聚集60万人马前来报仇，结果在围攻洪都（今南昌）时，朱元璋的侄子朱文正，在人数少于对方数十倍的情况下，硬是拖了陈友谅整整八十五天，由于陈友谅固执己见，白白浪费掉了大量的时间，最后朱元璋亲率20大军救援，陈友谅被迫撤围，他把水军全部撤到鄱阳湖，朱元璋见状，就把出口封锁起来，由于朱元璋的水军基本都是一些小船，根本撼不动陈友谅的战舰，结果朱军每次都以失败告终，后来，部将郭兴跟朱元璋说："双方的兵力相差太远，靠打硬仗不行，非用火攻不可。"朱元璋依计，命令用七条小船，装载着火药，每条船尾带着一条轻快的小船，傍晚，正好刮起了东北风，朱元璋派了一支敢死队驾驶这七条小船，乘风点火，直冲向陈友谅的大船，结果风急火烈，一下子就把汉军大船全部燃烧起来，火焰腾空，把湖水照得通红，陈友谅手下的将士不是被烧死，就是被俘虏，陈友谅自己也在乱军中被射死。
