相貌俊美，很有威望。初随袁绍，拜骑都尉。曹操平定河北，以为别驾从事，十分敬畏，迁东曹掾。曹操晋封魏公，以为魏国尚书，迁中尉。
建安二十一年(216年)，通信杨训，写道''时乎时乎，会当有变时''，露出不逊之意。坐罪下狱，为曹操所赐死。
曹操作魏王，杨训上表称赞曹操的功绩，夸述曹操的盛德。当时有人讥笑杨训虚伪地迎合权势，认为崔琰荐人不当。崔琰从杨训那里取来表文的草稿一看，写信给杨训说:''读表文，是事情做得好罢了!时间啊时间，随着时间的变化，情况也一定会发生变化的!''崔琰的本意是讽刺那些批评者好谴责呵斥而不寻求合于情理。有人却报告说崔琰这封信是傲世不满怨恨咒骂，曹操发怒说:''谚语说'不过生了个女儿耳'。'耳'不是个好词。'会有变的时候'，意思很不恭顺。''从此罚崔琰为徒隶，派人去看他，崔琰言谈表情一点也没有屈服的意思。曹操的令文说:''崔琰虽然受刑，却与宾客来往，门庭若市，接待宾客时胡须卷曲，双目直视，好像有所怨忿。''于是赐令崔琰死。
亦有一说，崔琰的文集被人得到，携带的时候用布包裹。当时与崔琰有过节的人看到这个场景，就到曹操面前诬告崔琰，说他的文章中暗自讽喻朝政，故不得公之于人。曹操闻言大怒，将崔琰关入大狱而后处死。
本来，曹操性格忌刻，凡是他所不能容忍的人，如鲁国人孔融、南阳人许攸、娄圭，都因仗着自己是曹操的老朋友，有所不恭被诛杀。其中崔琰最为冤屈，因而历朝皆有文人墨客为之伸冤。
