庲降都督李恢逝世之后，庲降都督一职一直空缺，诸葛亮向刘禅举荐张翼。就这样，张翼升任庲降都督，管理南中政务。但由于张翼执法过严，惹恼了南夷，终在建兴十一年（公元233年）爆发了刘胄叛乱。后张翼率兵讨伐刘胄，战事还未过半，他就被召回朝廷。后来马忠接替张翼职务，并依靠此前的战事基础，剿灭了刘胄大军。
诸葛亮北伐期间，张翼开始真正崭露头角，成为蜀军的支柱。在北伐过程中，张翼屡立战功，深得诸葛亮赞赏。诸葛亮病逝五丈原后，张翼被封为关内侯，并升任为尚书，直接参与朝中大事。
张翼跟姜维一向不和。姜维继承诸葛亮遗志，立志匡扶汉室，故而多次率军北伐，导致国疲民衰。这时，张翼站出来发表自己的意见，他认为蜀国弱小，百姓艰辛，很难与强大的魏国相抗衡，不如休养生息，日后再战。姜维并没有采纳张翼的意见，不仅如此，他还让张翼与他一起参加北伐战争。不得已，张翼只能勉强同往。虽说张翼不支持姜维北伐，但他是个公私分明之人，从不怠慢战事，并多次配合姜维破敌。
