贞观二十一年（647年），唐太宗命阿史那社尔、契苾何力、郭孝恪征发铁勒、突厥、吐谷浑、吐蕃等部十余万骑兵，破龟兹大城五座，降小城七百余座，立王弟为龟兹王。
唐军攻灭龟兹（今新疆库车），西域震动，天山南路诸国纷纷摆脱西突厥控制，归附唐朝，今南疆地区首次置于唐朝控制之下，西突厥势力退守于碎叶川为中心的天山以北地区。
在这个时间节点上，“安西四镇”的初设时间出现了争论。
一部分学者以《旧唐书·西戎传》上的记载，“太宗既破龟兹，移置安西都护府于其国城，以郭孝恪为都护，兼统于阗、疏勒、碎叶，谓之四镇”为依据，认为唐贞观二十二年（648年）灭龟兹后，便将安西都护府移至南疆。但另一部分学者则以吐鲁番出土的《唐永徽五年令狐氏墓志》记载，“贞观二十三年九月，安西都护府仍在西州，而不是龟兹”为证据，认为安西四镇初设为唐高宗显庆三年(658年)。
同时，关于四镇初设时，是龟兹、于阗（今新疆和田）、疏勒（今新疆喀什）、碎叶（今吉尔吉斯斯坦，托克马克市附近），还是龟兹、于阗、疏勒、焉耆（今新疆焉耆），也存在争论。
不管上述哪种说法正确，唐朝对南北疆政治制度的设置，都存在明显的差异。
唐朝在南疆并未像北疆一样，推行“州、县、乡、里”制的改革，也没有留驻大量军队驻扎。
因此，如果说北疆伊、西、庭三州和北庭都护府是“抚镇结合，以镇为主”，那南疆的安西四镇则是以“抚”为主。同时，在西域经营多年的西突厥部落，显然不甘心沦为附庸。在之后十多年时间里，不断掀起叛乱，动摇唐朝在南疆的统治。
苏定方
唐高宗显庆二年（657年），苏定方大破西突厥阿史那·贺鲁，安西都护府迁至龟兹，并升级为大都护府。同时，在西突厥故地分设檬池、昆陵二都护府。至此，于阗以西、波斯以东，整个西域地区都在唐朝的控制之下。
从贞观十四年（640年）唐朝初置伊州，到显庆三年（658年）安西都护府迁移。唐朝在西域的拓展，历经两代皇帝，整整28年时间。从中可以明显看出，由东向西、先北后南，逐次向西推进的大战略。
