公元199年，孙策在攻下皖城后，他主动向陈登部发难。当时，孙策派孙权渡河攻打陈登把守的匡琦城。孙权的兵力是陈登的十倍，他包围了匡琦城，然而，陈登并没有惊慌失措，他很冷静，让士兵们随时准备进攻，为了迷惑孙权，阻止孙权发现自己的意图，陈登故意下令关闭城门，让孙权觉得陈登太弱了。与此同时，陈登登上城楼，仔细观察着敌人。在他看到合适的时机后，他突然打开了大门，严阵以待的将士们如下山猛虎，奋勇杀出，孙权措手不及，被陈登的军队冲乱，军队失去了指挥权，逃到了战船上。由于陈登的军队紧随其后，孙权的许多士兵没有时间登船，那些被杀和淹死的人不计其数，因此陈登赢得了战争。
不久，孙权率领另一支大军进攻，在这次进攻中，孙权选择了广陵郡。陈登一边防守严密，以防止孙权率军来袭，一边让陈矫向曹操告急，从而让曹操派援军赶来救援。然而，陈登并没有据守城市等待救援，而是偷偷让人在增援的路上捡柴火，隔十步一堆，纵横成行，布列整齐，然后乘夜点燃，光照远近。孙权发现了这个异常后，他误以为曹操的援军已经到了。当时，军队的士气处于混乱之中，陈登看到时机已到，率领大军进攻，他打败了孙权，再次赢得了战争，陈登究竟有何能耐，能先后两次击退孙权？
事实上，陈登多次打败孙权的记录并不在《三国志》中，而是在《先贤行状》里面。虽然这本书主要是用来记录汉末三国时期历史人物的言行，但在陈登的记录中存在许多疑点。要知道，孙策在公元195年渡河，之后，他致力于平定江东。公元198年，孙策和曹操等人一起讨伐袁术。一年后，孙策袭击了黄祖，途中，孙策留给孙愤八千士兵，他本人和周瑜率领两万大军进攻皖城，并让汝南李术为庐江太守。打下庐江后，孙策回到前线，继续与黄祖作战，直到第二年。
