如果说逼反安禄山是杨国忠命运的拐点，那么他同太子的矛盾则是杨氏一族被诛杀的主因。
潼关沦陷，长安危在旦夕。玄宗根据杨国忠的建议，决定逃往四川避难。一行人是玄宗精挑细选的：有太子李亨一家人，杨贵妃及三个姐姐，杨国忠一家，随行护卫是龙武大将军陈玄礼。
但太子李亨却不愿意入川，他同杨国忠有着不可调和的矛盾。
最初，李林甫和玄宗宠爱的武惠妃并肩战斗，以谋逆之罪诛杀了太子李瑛等人后，欲立武惠妃的儿子寿王李瑁（杨贵妃的前夫）为太子，不料却被李亨捡了个漏。因此，李林甫屡兴大狱，株连太子的党羽数百家。仅在天宝五载就直接针对太子，连续弹劾太子妃哥哥、时任刑部尚书的韦坚私会曾任太子幕僚的边疆大将皇甫惟明，以及太子良娣的父亲杜友邻“交构东宫，指斥乘舆”。靠老爹的特别庇护与及时和两个心爱的女人“划清界限”，太子才最终hold住局面，但代价却很沉重：太子妃和杜良娣被逐出东宫，贬为废人，皇甫惟明被杀，韦坚被贬为缙云太守。在这些亲信被逐出权力中枢后，李亨成了光杆太子。
当时，杨国忠为了向上爬，竭力讨好李林甫，遂与李林甫一唱一和，李林甫陷害太子时，杨国忠恃宠敢言，所以每次总是由他首先发难。李林甫去世后，李亨治好了咳嗽却落了个喘，继任宰相的杨国忠在清算李林甫的同时，仍旧是太子李亨的死对头，两人的梁子越结越深。
安禄山叛乱后，玄宗本想退居二线当太上皇，让太子李亨接替皇位，但由于杨国忠及其姐妹的反对而未成事实。杨国忠是怕李亨秋后算账，还是另有图谋呢？唐朝江山是李渊夺他亲表哥杨广的，杨国忠是隋朝杨氏后裔，他引导玄宗入蜀，有无夺江山之心，历史没有发展到那个节点，后人不好妄自推测，但有一点却是不争的事实：蜀中是杨氏发迹地，杨国忠当时还兼任四川剑南节度使，人脉资源丰厚。一旦到了蜀中，杨国忠是“我的地盘我做主”，李亨则“虎落平川，龙困浅池”，不仅无出头之日，恐怕连身家性命都要搭上—要么鱼死，要么网破，在入川前除掉杨国忠就成了李亨的唯一选择。
他终于找到了反击的良机。当一行人走到马嵬驿（今陕西兴平县）时，将士们又累又饿，加之天气炎热，拒绝继续前进。这时，有20多名吐蕃使者在驿站西门外堵住杨国忠，向他要饭吃。将士们中间早已有传言，说这场叛乱是由杨国忠引起的，杀了杨国忠可止息叛乱。愤怒的士兵们立即将他们包围上来，大喊：“杨国忠与吐蕃谋反！”一箭射中了他的马鞍。杨国忠逃进西门内，军士们蜂拥而入，将其乱刀砍死。
接着，兵士们要求唐玄宗杀死杨贵妃。唐玄宗不舍得杀宠爱的妃子，低着头想了半晌说：“贵妃住在内宫，怎么知道杨国忠谋反呢？”高力士对玄宗说：“贵妃是没有罪，但是将士们杀了杨国忠，如果留着贵妃，将士哪会心安。希望陛下慎重考虑，将士们心安，陛下也安全了。”接下来的一切也就顺理成章了，杨贵妃被缢死，杨贵妃三个姐姐及杨国忠一家一并被杀。
