汉武帝派遣博望侯张骞出使西域，缔结攻守同盟失败，之后派遣大军讨伐远方的大宛国，又多次派遣使者出使西域诸国。在此期间，楼兰竟然多次杀戮使者团队，而到了后来，楼兰王更是和匈奴沆瀣一气，抢夺丝绸之路上使团的财物马匹。消息传到了汉武帝哪里，这让他无比愤怒，立刻派遣使节，责令楼兰依附，结果楼兰积极充当匈奴耳目，向其密报汉使动向，让匈奴出兵拦截汉使，使西汉与西域诸国的交通受到很大阻碍。
最终在公元前108年，汉武帝命从票侯赵破奴及王恢率兵数万击姑师（车师）及楼兰。姑师也多次袭杀汉使。赵破奴领700轻骑率先赶到，攻破楼兰，俘楼兰王。迫使楼兰臣服于西汉。至于匈奴听闻了这个消息，也不乐意了，于是发兵攻打楼兰，楼兰为了两边不得罪，只好分别遣王子入质西汉与匈奴，向两面称臣。
结果等到汉将李广利征讨大宛的时候，楼兰再次反水，和匈奴一起，打算发兵偷袭汉军的后备队，好在被汉军发现，汉将正任文领兵从小道袭取楼兰，擒楼兰王。
楼兰王对汉朝使节说：“小国在大国间，不两属无以自安。”因此汉武帝同情起处境，从而原谅了他，然而到了公元前92年以及公元前77年，楼兰两次背叛西汉，这也在中原人的心目中，树立了关于楼兰不好的印象，从此之后，西汉常遣吏卒在其伊循城（今新疆若羌东米兰附近）屯田，镇抚其国，这才使得当地形势稳定下来。而到了后来，楼兰也就被诗人们，当成大反派来进行比喻形容了
