1861年（咸丰十一年），在曾国藩力荐下，清廷任左宗棠为浙江巡抚，督办军务。1862年（同治元年），左宗棠进军浙江，在随后的两年中先后攻陷金华、绍兴等地，次年升任闽浙总督。 1864年（同治三年），左宗棠攻陷杭州，加太子少保衔，赐黄马褂，论功封二等恪靖伯。
镇压太平天国后，左宗棠把培养造船技术和海军人才视作迫切任务，遂上疏奏请设局监造轮船。同治帝批准后，左宗棠亲自在福州马尾择址办船厂，同时创建了船政学堂。一年后，福州船政局正式开工，成为中国第一个新式造船厂。
驰骋西北
1862年（同治元年），在陕西的回民趁太平天国和捻军进入陕西的机会发动叛乱，同时在宁夏也爆发了大规模回民暴动。一时间，捻军、回军和当地汉族起义军的叛乱此起彼伏，陕甘局势几近糜烂。
危机关头，清廷令左宗棠赴陕甘平定回乱。1867年（同治六年），左宗棠以钦差大臣身份督统军队，屡次击败捻军，在第二年协助李鸿章消灭了西捻军。随后，左宗棠进军陕北延安、榆林一带，苦战一年最终逼降董福祥统领的汉族起义军。
1869年（同治八年），左宗棠由泾州进驻平凉，接陕甘总督印。
左宗棠认定，盘踞在金积堡一带的马化龙是回乱的罪魁祸首之一，随即调集重兵围攻金积堡。在“左军”的强大攻势下，马化龙父子和当地回军首领马占鳌相继投降被杀。至此，回军主力被消灭，左宗棠赏加骑都尉世职。
1872年（同治十一年），左宗棠派刘锦棠克复西宁，另派徐占彪进攻肃州，同时在兰州创办了甘肃机器制造局。当年8月，左宗棠入驻陕甘总督驻地兰州。1873年（同治十二年），西宁回民军首领马桂源投降。随后，左宗棠率部大举围攻肃州，其后还亲往肃州督战。
随着肃州克复，历时11年之久的陕甘回变终于被平定。清廷着左宗棠以陕甘总督协办大学士，赏加一等轻车都尉世职。次年8月，左宗棠补授大学士，不久又补为东阁大学士。
