公元 577 年，北周成功灭掉北齐之后，陈宣帝决定再次发起北伐，试图趁机夺取淮北。吴明彻再次担当起挂帅出征的重任，但此次他所率领的兵力仅有 4 万余人。尽管双方兵力悬殊，陈宣帝还是抱着"捡漏"的心态，赌北周对淮北地区不会太上心。起初，吴明彻的进军颇为顺利，但在围攻徐州之时，却遇到了敌军顽强的抵抗。周武帝紧急派遣王轨、杨素率军前来增援。王轨采用了截断粮道的策略，成功地阻断了陈军的补给线路和退路。
萧摩诃向吴明彻建议攻打王轨，以破坏周军的防御工事，但吴明彻却固执己见，坚持要猛攻城池。最终，吴明彻未能成功攻下徐州，反而使自己的军队陷入了重重困境。萧摩诃再次建议挑选精锐的骑兵掩护军队突围，但吴明彻依旧不采纳。最终，陈军在淮口遭遇了王轨设下的伏兵，被彻底击败，吴明彻也被俘虏。
吴明彻被俘后被押送至长安，在那里他得到了一定的优待。然而，他的内心却充满了羞愧和悔恨，终日郁郁寡欢，最终含恨而终。吴明彻虽然具备一定的军事能力，但就其整体功绩和战略眼光而言，进入武庙仍显不足。武庙"六十四将"在扩充之后，含金量有所下降，吴明彻才得以被列入其中。而俘虏他的王轨却无缘武庙，这一结果也颇具讽刺意味，令人不禁感叹命运的无常和历史的吊诡。
