(二)SARS-CoV-2 引起的炎症反应
细胞因子在睾丸功能中起着至关重要的作用，主 要调节正常睾丸中精子产生和类固醇含量 。病毒感染 后细胞因子浓度升高可影响精子的发生以及类固醇的 产生[ 11] 。SARS-CoV-2感染睾丸后产生的炎症反应导致 白细胞介素IL- 1 β、IL- 1α、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α上 调，诱导炎症反应产生，干扰精子的发生[ 12] 。正常睾丸 中具有血-睾屏障(BTB )，它可以防止有害物质和微生物 进 入 生 精 上 皮，从 而 保 证 精 子 的 正 常 产 生 。 但 在 SARS-CoV-2感染的急性期，相关炎症可能会暂时影响 血-睾屏障的完整性导致其不能阻止病毒的浸润和感 染，病毒可通过存在于生精小管细胞上的 ACE2侵入男 性生殖道，从而可能影响精子的发生[ 13] 。此外，存在于 间质细胞上的 ACE2也可能影响局部微血管流动和通 透性，并产生干扰间质细胞作用的炎症反应，从而抑制 睾酮的产生[ 14] 。
据了解，SARS-CoV-2感染后还可引起 ACE2表达的增加，并促进典型的白细胞浸润的炎症反 应，这也会影响间质和支持细胞的功能[ 13] 以及血-睾屏 障的完整性 。此外，更为重要的是，这些炎症细胞及其 产物可以激活自身免疫反应导致自身免疫性睾丸炎从 而损害生精上皮[ 14] 。据报道，感染 SARS-CoV-2的患者 会出现雄性激素分泌减少，黄体生成素(luteinizing hor-mone，LH )升高的现象 。LH的升高会影响内皮细胞的 通透性、微血管的血流量以及导致睾丸中液体积聚，从 而促进炎症反应[ 15] 。李洪刚等研究分析了新冠肺炎患 者的睾丸和附睾组织病理变化，发现这些组织中均存 在水肿、充血、红细胞渗出的现象 。与正常睾丸组织相 比，COVID- 19患者睾丸组织间质区域中 T淋巴细胞和 巨噬细胞的数量增加[ 16]。
(三)其他可能的机制
( 1 )与 COVID- 19 相关的发热引起的睾丸损伤
生殖细胞必须在低于 37°C 的温度下发育 。持续 高烧会使得睾丸温度升高，导致生殖细胞变性和破 坏 。之前有研究报道显示高温会导致发生减数分裂的 生殖细胞凋亡[ 17] 。发热是 COVID- 19患者的症状之一， 因此可能会影响男性的生育能力 。发热和睾丸温度升 高导致精子损伤的假设已被学者们普遍接受[ 13] 。由于精 子发生可能受到病毒相关发热的影响，精子浓度和活 力等精液参数在病毒感染后 72-90天内可能会降低[ 18]。
( 2 )抗病毒药物对男性生殖系统的潜在影响
COVID- 19的常见疗法包括使用抗病毒药物和糖 皮质激素 。临床中常用的抗病毒药物包括干扰素-α、 利巴韦林、阿比多和磷酸氯喹 。动物实验证明，利巴韦 林在抗病毒的同时又会导致体内雄激素水平的降低， 从而抑制精子的发生，并且有可能导致大鼠精子畸形； 研究还表明，利巴韦林对精子 DNA造成长达 8个月的 持续性损害 。
临床研究表明，利巴韦林和干扰素的联 合治疗可以通过以精子数量减少为特征的生殖毒性从 而影响男性的生育能力 。此外，磷酸氯喹可影响雄性 大鼠的精子发生和附睾功能，洛匹那韦/利托那韦可引 起大鼠睾丸组织氧化应激损伤，从而导致精子发生异 常 。糖皮质激素也是治疗中的重要药物，它可扩张生 精上皮的细胞间间隙，破坏血-睾屏障从而导致有害物 质进入睾丸进一步抑制男性生殖功能 。因此，在 COV- ID- 19患者接受联合抗病毒治疗的同时，应该严格监测 男性患者的生殖功能[ 19]。
三、COVID- 19 对男性健康影响的临床表现
(一)睾丸炎症
由 于 睾 丸 细 胞 均 高 度 表 达 ACE2， 因 此 SARS-CoV-2 通过与 ACE2 受体结合可直接感染损伤 睾丸细胞，导致炎症发生 。中国一项研究采集了 6名死 于 COVID- 19患者睾丸尸检标本并对其睾丸组织进行 病理分析，其结果显示所有 COVID- 19患者的睾丸都表 存在广泛的生殖细胞破坏，基底膜增厚，白细胞浸润， 生精小管中精子数量极少，甚至没有精子；免疫组化分
析结果显示其睾丸的生精上皮中 IgG沉淀丰富[ 14] 。另 一项研究随访了 SARS-CoV-2感染后康复的 34名男性 患者，发现有 6名患者( 19%)出现阴囊不适，提示存在 病毒性睾丸炎[20] 。上述研究可表明，SARS-CoV-2感染 后可引起男性睾丸超微结构的病变。
(二)性激素异常
精子的产生需要黄体生成素和雄性激素的参与。 男性睾丸间质细胞主要分泌睾酮来维持生精过程，LH 可作用于间质细胞刺激睾酮的释放；睾丸支持细胞分 泌的雄激素结合蛋白(androgen-binding protein,ABP) 也参与生精，此过程可由卵泡刺激素(follicle stimulat- ing hormone,FSH)来调节。
凡是对睾丸间质细胞或支持细胞有损伤的都有可 能导致生精失败，从而导致男性不育[21] 。T的基础水平 在人群中差异很大；因此，血清 T/LH比值可作为评价 男性性腺功能的指标，并间接显示睾丸的健康状况[ 15]。 一项研究比较了119名SARS-CoV-2感染的育龄男性和 273名年龄匹配的健康男性之间的性相关激素水平，结 果显示，虽然 COVID- 19患者组血清 T水平无统计学变 化，但与对照组相比，血清 LH 水平较高，因此 COV- ID- 19患者组血清 T：LH比值较低[22] 。这项研究提供了 关于 SARS-CoV-2对男性性激素存在不利影响的证据， 提醒人们需要更多地关注 SARS-CoV-2感染后康复的 患者，尤其是加强对育龄男性的性腺功能的评估[21]。
(三)阴茎勃起功能障碍
器质性阴茎勃起功能障碍(Erectile Dysfunction， ED )的发病机制与内皮功能障碍有关 。 内皮细胞可以 通过多种机制受到损伤，其中大多数会导致组织的氧 化应激 。内皮细胞损伤时，其产生 NO的减少导致平滑 肌细胞的松弛减少，血液供应减少从而导致 ED[23]。
由于 ACE2和 TMPRSS2在内皮细胞中普遍存在， 因此在 SARS-CoV-2 感染时会导致内皮细胞的损伤 。 一研究小组收集了 2名 COVID- 19患者的海绵体组织， 在活检样本中均发现了 SARS-CoV-2 RNA，并且通过 免疫化学方法检测出海绵体中内皮细胞中 NO合酶的 表达减少，这项研究结果表明发生内皮细胞功能障碍 的 COVID- 19 患者可能会影响阴茎的血管床，从而引 起 ED[24] 。虽然这项研究的样本量小，但是我们也应高 度重视 COVID- 19 的严重程度是否是导致 ED 的危险 因素[25]。
