然而，就在短短两年之后，他就被羽翼渐丰的赵高构陷谋反，不仅自己被腰斩于市，还被夷三族，只留下"吾欲与若复牵黄犬俱出上蔡东门逐狡兔，岂可得乎"的悲鸣。李斯晚节不保，归根到底还是私心过重导致的。这在他尚未成为名相之前就有先兆，特别是在对待同门韩非子上表现得 尤其明显。韩非是有大才的人，秦始皇对他推崇备至、赞赏有加，曾经发出过"寡人得见此人与之游，死不恨矣"的感叹，甚至为了得到他，兵发韩国，逼迫韩非到秦国。
这样的人才被秦始皇得到之后，势必会影响李斯的地位。于是李斯便对秦王说出了这样的话"今王不用，久留而归之，此自遣患也，不如以过法诛之。"言下之意就是：不能放虎归山，留下后患，干脆就杀了算了。最终，韩非被迫服毒自尽。李斯参与策划弃长立幼的政治阴谋，其目的也是为了保持自己的高位。
因为，一朝天子一朝臣。扶苏也有自己的铁杆，那就是蒙恬。不然，也不会有赵高一句"即位必用蒙恬为丞相"，就让李斯彻底倒向了胡亥。但可怜的是，私心的极度膨胀，虽然保住了李斯的一时，却保不了他的一世。最终，在赵高阴谋下，李斯面对秦二世的查问，连实话都不敢说出来，最终落得身败名裂的下场，连他本人亲手参与缔造的大秦帝国也仅仅二世而够，真是可悲可叹。
