赵高自然是不能控制秦始皇的，但他把目光放到了公子胡亥身上。秦一统六国后，秦始皇的负担并不轻松，每天都要批改繁重的公文让他的身体一天不如一天。随着病势一天天加重，秦始皇深知自己的大限已到，于是召来兼管着皇帝符玺和发布命令诸事的赵高，让他代拟一道诏书给长子扶苏，要立扶苏为储君，然而赵高与扶苏不合，他害怕扶苏继承帝位后，自己的个人地位不利，而胡亥是自己看着长大的，更容易控制，于是赵高假意允诺，但暗中扣压了遗诏。随着巡游的车队行驶至沙丘，秦始皇嬴政也驾崩了，"丞相斯为上崩在外，恐诸公子及天下有变，乃秘之，不发丧"，所以秦始皇之死只有公子胡亥、赵高和几名近臣了解。
赵高也了解机会来了，带着扣压的遗诏来见胡亥，劝他取而代之，等到胡亥松口后又转而劝说李斯，被李斯严词拒绝后赵高话锋一转："然则长子即位，必用蒙恬为丞相，君侯终不怀通侯之印归乡里明矣"，此话戳痛了李斯，于是二人决定矫召，立胡亥为二世。为决出后患，赵高又炮制一份诏书送往上郡，以"不忠不孝"的罪名赐扶苏与蒙恬自裁。不仅胡亥称帝，是为秦二世，"高为郎中令，任用事"，简在帝心的赵高已深入帝心，成为一人之下万人之上的存在了。
三、奸不当立，下场悲惨
赵高掌握实权后，开始着手排除异己，首先便拿蒙氏开刀，赵高"日夜毁恶蒙氏，求其罪过，举劾之"，子婴进谏无果，蒙恬、蒙毅兄弟冤死。赵高也没放过李斯，他又设计陷害李斯、李由父子，尽管李斯已经看出赵高的阴险狡诈，指出赵高"有邪佚之志，危反之行"，提醒二世当心。但此时赵高的权势如日中天，李斯、冯去疾等大臣被他关押入狱，最终李斯被判腰斩，此时的李斯悔不当初，临死前他看到了秦必亡的气息："今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以赵高为佐，吾必见寇至咸阳，麋鹿游于朝也。"秦朝的气数，在胡亥与赵高的统治下，已丧失殆尽。
