洪武二十五年（1392年），沐英在云南病逝。朱元璋追封他为黔宁王，配享太庙。沐英的长子沐春继承西平侯爵位，继守云南。不过沐春只活到了36岁就去世了，由于他没子嗣，因此他的弟弟沐晟便承袭了爵位。
没过多久，大明王朝发生了著名的"靖难之役"。最终，燕王朱棣打败了建文帝朱允炆，夺得皇位。沐家因为远在云南，所以幸运地躲过了这一重大政治事件。
永乐四年（1406年），明朝发兵交趾（今越南）。沐晟被任命为征夷左副将军，协同征夷将军朱能，右副将军张辅，率军前往征讨。此战中，明军攻城掠地，很快就生擒了交趾伪王黎季犛。回朝之后，沐晟论功被封为黔国公，世袭罔替，镇守云南。
此后，沐家历经250多年，世代经营云南，把守着明朝的西南大门。期间，朝廷中发生了无数的风波，但云南沐家却一直风平浪静。一方面是由于沐家远离政治中心，存在感很低，没有多少政治对手；另一方面是沐家世代镇守云南，早已在这里根深蒂固，不要说朝廷官员不敢去动沐家，就连皇帝也不会轻易对沐家打什么主意。
1661年，最后一任黔国公沐天波在追随南明永历帝朱由榔逃入缅甸后，在"咒水之难"中被缅兵挟持外出，夺刀抵抗至死。
