公元218（建安二十三年），刘备在汉中一带和曹操大军作战时，盗贼马秦、高胜等在郪县起兵，招集队伍数万人，到达资中县。因为刘备在汉中，李严不待另外发兵，只率本郡士兵五千人前往讨伐，斩杀马秦、高胜等人。其余人都四散逃命，回家为民。不久后，越巂郡夷帅高定率军围攻新道县，李严前往解围，高定被击败后逃走。
刘备于是加封李严为辅汉将军，兼任原郡郡守如前。由此，非常明显的是，正是李严当机立断，在后方平定了叛乱，这促使刘备可以专心和曹操争夺汉中之地。建安二十四年（219年），曹操退出了汉中，这意味着刘备获得了汉中之战的胜利。
刘备取得汉中之战的胜利，并派遣刘封、孟达等占领上庸。同年，刘备进位为汉中王。然而，占领汉中不久，关羽孤军北伐，虽然水淹七军，擒于禁、斩庞德、威震华夏、围曹仁于樊城，但东吴吕蒙以白衣渡江，袭取荆州，关羽被吴军擒获，遭到杀害。章武元年（221年），刘备在曹丕篡汉建魏后，于成都称帝，国号"汉"，年号"章武"。同年，刘备以为关羽报仇的名义，发兵讨伐东吴，而张飞又被部下所害。在夷陵之战中，刘备被陆逊击败，并留在了永安白帝城。公元222（章武二年），刘备伐吴败回，征召李严进永安宫，任命他为尚书令。
