此后，明朝内部发生了急剧的变化，以李自成为首的农民起义军攻入北京，明朝的末代皇帝崇祯帝自缢，明朝作为大一统王朝的历史终结。当时明朝的山海关守将吴三桂请求清朝出兵援助，消灭农民起义军，并向清朝许以重金和部分土地。多尔衮知道这是一个千载难逢的机会，他想要的不是什么重金和部分土地，而是整个天下。
最终，在多尔衮的率领下，清军打败李自成农民起义军，攻入北京城，并迁都于此。此后多尔衮又三路分兵，席卷华夏，先后消灭了农民军和南明政权，开始了清朝大一统政权的历史。随着功劳越来越大，多尔衮的权势也越来越大，他先后被晋封为叔父摄政王、皇叔父摄政王、皇父摄政王，俨然成了清朝的太上皇。这也为他死后遭受清算埋下了复辟。
顺治七年（1650年），多尔衮在行猎途中坠马，伤情恶化而亡，时年39岁。多尔衮死后，因为功勋颇巨，一度被追尊为义皇帝，庙号成宗。但不久就被揭发大逆之罪，14岁的顺治皇帝宣布多尔衮的十四条罪状，追夺他一切封典，并毁墓掘尸。多尔衮就这样从大功臣变成了乱臣贼子，直到100多年后，乾隆皇帝才为他平反，恢复他一切封号，并评价其"定国开基，成一统之业，厥功最著"。到此时，有清一代对多尔衮的评价算有了定论，多尔衮也成为了清朝二百多年历史中唯一一个生前为臣、死后为帝的人。
有人评价说，在清朝开国史上，多尔衮无疑是决定清朝命运的关键人物之一。他在明清兴亡的关键时刻，毅然决策进关夺权；又在关键时刻，指挥关键的山海关决战，一举击败李自成，清朝顺利进关；再决策，定鼎北京；国家初成一统。从一定意义上说，多尔衮之开创清朝历史新纪元，与努尔哈赤之开国奠基一样，同具深远的历史意义。
