建安五年（200年），刘备被曹操打败而依附袁绍。赵云在邺城与刘备邂逅，两人感情好至同床眠卧、亲如兄弟。赵云从此终身追随刘备。期间，刘备密遣赵云招募士兵，赵云不负所托，招来了数百名士兵，这些人对外都称以前是左将军刘备部下，袁绍不知就里，一直蒙在鼓里。同年，刘备离开袁绍投靠刘表，赵云随刘备到了荆州。刘备屯兵新野（今河南新野），防止曹操进攻荆州。期间，赵云参加了诸葛亮火烧博望坡的战斗，生擒魏将、同乡夏侯兰。
建安十三年（208年）秋，刘表病逝。他的小儿子刘琮继位，投降了曹操。刘备措手不及，率军南逃江陵，不少百姓不愿放弃、自愿追随刘备。因此刘备军行走很慢，曹操大军很快就追了上来，终于在当阳长阪附近赶上了。刘备便丢下妻儿，仅带着诸葛亮、赵云、张飞等数十骑向南逃逸。逃着逃着，不见了赵云。有人对刘备说，赵云向北投靠曹操去了。刘备闻言大怒，将手戟向那人扔过去，说："赵子龙绝不会丢下我逃跑的"！过了不久，赵云果然怀抱刘备的幼子刘禅来到。刘备等与关羽的船队会合，得以渡过沔水（汉水），遇到刘琦及其所率领的一万余人，与刘琦一起到达夏口。之后，刘备便任命赵云为牙门将军。
赤壁之战后，赵云跟随刘备平定荆州江南诸地。刘备任命赵云为偏将军，取代赵范，兼任桂阳（今湖南郴县）太守。赵范有一寡嫂樊氏，长得很漂亮，赵范想把她许配给赵云，为赵云拒绝，说："我们是同姓，你的嫂子就是我的嫂子，怎么可以呢"！有人劝赵云接受，赵云没有同意，说："赵范才刚投降，心意还未知。何况天下女子不少"。后来赵范叛逃，赵云未受牵连。
