他的舅舅看到外甥如此抱负，于是向辽东巡抚王化贞推荐，称赞他"奇才也，慷慨多大略，且究心时事久矣，试与之一旅，必能为国效力，成功名。"《明末纪事本末》于是王化贞看在老朋友面子上，特授予毛文龙都司职位，"临出鼓吹，簪以花，亲易其所衣拱揖上吗。"毛文龙激动地哭着磕头，以至折断了身上的革带，发誓说："所不矢死以报国者，有如此带。"（《明史稿》）
此后的毛文龙果然不负众望，明熹宗天启元年的五月，毛文龙率领197人渡海三千里，擒拿叛将，一举收复辽东半岛数百里，举朝轰动。当时就有人评价说："清军强盛，所向无敌。明无一胜，大清无一负，独将军受事后，称稍稍敢仰视。"《东江疏揭报节抄》。此后随着战功积累，"数年间，屠杀万余奴，献俘数十次。"明朝高层对其表现十分满意，说他"浑身是胆，满腹皆兵。"、"好大将才也"（《 东江疏揭报节抄》）
此后他升为练兵游击、总兵官，平辽将军，左都督并赐尚方宝剑。毛文龙个性鲜明，军纪十分严明，在军中不贪不占，也不对明朝任何官员俯首勾连"于权要决不可馈遗，或送白银千两，须人参八百斤，公但如其银价报之，故怒之者多，亦以此致祸焉。"（《明末纪事本末》）
那么袁崇焕为何被授予重权后就擅自诛杀毛文龙？据后世学者分析，毛文龙在清军内部打进了许多间谍，打听到和泄露出袁崇焕与清军秘密谈判的消息，杀毛文龙意在灭口。第二毛文龙性格倔强，个性鲜明，在听从袁崇焕调度时，是否存在居功自傲？当初袁崇焕离京赴任时，阁臣钱龙锡担心毛文龙"未必可能力"，袁崇焕随即就说："可用则用之，不可用则杀之。"（《明实录》）凑巧，在这时发生了一件大事，加快了袁崇焕的行动。史载：崇祯继位后，"文龙亦忌惮帝英明，思有以自立。乃通于清，愿捐金二百万，易金、复二卫地，奏恢复功，邀上赏，已成约矣。"（《 东江疏揭报节抄》）
袁崇焕得知后怕毛文龙抢了首功，于是出更高的价钱，但清军非常注重盟誓，坚持不可，强之再四，依旧没有进展，袁崇焕身边人献策说："今唯有斩毛文龙耳，在清不为负约，在我可以收功。"于是袁崇焕急不可待地斩杀了毛文龙。（《明实录崇祯实录》）袁崇焕斥责毛文龙时颇能看出急于处死他以夺走军权的迫切的心情："你道本部院是个书生，本部院是一个首将！"并信誓旦旦地说："今日杀毛文龙，本部院若不能恢复全辽以还朝廷，愿试尚方剑以偿尔命！"说罢将毛文龙斩杀。袁崇焕杀了毛文龙，为后金军队大举南下解除了后顾之忧，终于导致此后兵临京都的"已巳之变。"抛却具体原因，根本上来讲，袁崇焕就是要集中一切权力，古老的"一山不容二虎"定律对此非常恰切。
