当时，"靖难之役"已经爆发了整整三年，解缙在京师还位站稳脚跟，便迎来了燕王朱棣入承大统，与方孝孺的誓死不从不同，解缙非常识时务，与绝大多数的建文旧臣一起效忠新君。成祖早在当燕王之时，便知道解缙是个大才子，如今正是用人之计，于是升任他为翰林侍读，永乐初年，成祖建立文渊阁，解缙与黄淮、杨荣、杨士奇、胡广、金幼孜等人同入阁参与机务，这是明朝内阁制度的开始。永乐二年（1404年），升解缙为翰林学士兼右春坊大学士，为内阁首辅（太祖废丞相，内阁首辅位同丞相），这是解缙仕途最得意的时候。当时，永乐内阁人才济济，除了解缙，还有后来辅佐明宣宗的"三杨"之杨士奇和杨荣，成祖打造的这一个辅政班底，实际上也是为仁宗和宣宗执政择选人才。
储位之争，祸从口出
汉王朱高煦剧照，汉王后来谋反，被宣宗镇压，最后置于缸中烤死
正当解缙在仕途上志得意满，身居宰辅高位的时候，却不知危险已经一步步向他走来。解缙性格上，确实有其明显的缺陷。据历史记载，解缙为官期间，不仅喜欢议论时政、臧否人物，并且不懂得揣测圣意，常常率性而为，因此屡屡触怒皇帝，给自己带来杀身之祸。而最后导致解缙惨死的，正是因为他一句话，断送了汉王朱高煦争取储位的念想，为自己悲惨的结局埋下了祸根。
