不久之后，清军在多铎的带领下，大举南下，跟史可法的军队遭遇，史可法指挥四支部队积极迎战，打了几次胜仗，但是就在这个时候，南明政权内部又起了内讧了。驻守在南昌的明军将领左良玉和马士英两个人争权夺势，并且还起兵准备攻打南京。实际上那个时候，南明政权如同虚设，但凡手握重兵的将领，都有取而代之的想法，唯独史可法不一样。
史可法知道军情危急，清兵又大举南下压进，不应该离开，但他深知道，如果马士英兵败，南明亡矣，为了平息内乱，史可法，不得不率领军队回南京，等他刚刚过了长江，得到消息，左良玉已经败了。还又急忙撤回江北，但是这个时候清兵已经逼近扬州了。
于是史可法发出紧急檄文，请求各镇将领来援助扬州，只可惜过了好几天，竟然没有一个发兵来救援，史可法，只能依靠扬州居民，孤军奋战。多铎到达扬州城下，曾先后派了五个人，来劝降史可法，但都被他拒绝了，恼羞成怒的多铎，一声令下将扬州城围得水泄不通，准备强攻。
扬州城万分紧急的时候，城里的一些胆小的将领纷纷选择向清军投降，这个时候，城里的守卫力量就更加薄弱了，但是史可法并没有放弃抵抗，他召集全城官员，勉励他们同心协力抵抗清兵，并且分配了守城的任务，军民们见史可法如此坚定来保护他们，都非常感动，纷纷表示要和史可法誓死抵抗。
