楼兰实力较弱，但它的地理位置很好，是汉朝出使西域各国的必经之路，所以楼兰在匈奴的指示下，经常抓捕汉使，阻碍汉朝和西域各国通商、交流等，这触怒了汉武帝，他派大将赵破奴，率领数万大军攻打楼兰。楼兰实力很弱，所以它很快被汉朝击败，楼兰王也被汉军俘虏。
楼兰被迫开始臣服汉朝，但汉军一走，楼兰又在匈奴的逼迫下归顺匈奴。汉军又派兵去攻打它，楼兰反复投降又复叛，这让汉朝很恼火，但楼兰王向汉王朝诉苦，它们打不过匈奴，只能归顺它们。汉武帝理解楼兰的不易，所以他和匈奴谈判，让楼兰不再难为汉朝的使臣和商人，这样双方友好相处了一段时间。
楼兰王死后，在匈奴做人质的一位王子继承了王位，他由于在匈奴长大，所以对匈奴言听计从，又开始和汉王朝作对。这个时候汉武帝已经去世了，汉朝的皇帝是汉昭帝，权力在霍光手中。
霍光没有和汉武帝一样发兵攻打楼兰，而是派出了傅子介去刺杀楼兰王。由于傅子介是汉朝使臣，还带了大量财宝，这让他很快获得了楼兰王的信任，他在宴席上杀死了楼兰王，并按照汉朝的指示，逼迫楼兰贵族扶持在汉朝做人质的楼兰王子做了国王。这一事件后，楼兰改名为"鄯善"。
