后来，京城被李自成攻陷，吴三桂原本愿意归顺李自成，但听说爱妾被李自成的手下玷污，非常生气，直接拒绝了李自成的招抚。之后，李自成派兵来攻，吴三桂知道自己不是李自成的对手，于是，投靠了后金，他们一起把李自成打退了。清兵入关后，吴三桂奉命收复中原。
后来，吴三桂围剿南明政权，在云南抓住了南明政权的小皇帝。中原平定后，吴三桂负责镇守云南，兼领贵州。由于三藩雄据边陲已久，朝廷对他们有所猜疑，于是，决心撤蕃。吴三桂收到朝廷撤蕃的消息，立马反叛清朝，并建立大周。
吴三桂纵横西南疆土多年，他的儿子在北京城做人质，在吴三桂叛乱后不久被处决。因此，他的爵位由他的孙子吴世璠继承。等到昆明被朝廷攻破后，吴世璠也被处决了。
之后，吴三桂的族人受到牵连，都被发配到辽东做奴隶。
