等到汉武帝让霍去病出征匈奴，霍去病亲率八百骑兵深入匈奴腹地，杀得匈奴人四处逃跑。公元前121年，汉武帝任命霍去病为骠骑将军，出战匈奴，霍去病两次在河西击败匈奴主力部队，匈奴人退出河西走廊，此战，匈奴损失十万大军，浑邪王、休屠王被杀，匈奴王五人及其王母，单于阏氏被俘虏，匈奴元气大伤。汉朝重新控制了河西走廊，霍去病功不可没。
公元前119年，汉武帝命令卫青、霍去病兵分两路出击匈奴，这就是历史上著名的漠北战争。卫青与霍去病领兵十万，此次是与匈奴决战。匈奴不愿意决战，于是躲起来。卫青战法比较保守，不敢孤军深入，于是徘徊不前，怕中匈奴埋伏。反而，霍去病因为年轻气盛，不怕敌军埋伏，于是亲率大军直捣黄龙、打到了匈奴王庭，长途奔袭五千公里，剿灭匈奴八万多人，俘虏匈奴贵族无数。
霍去病一直打到狼居胥。在哪里刻石碑作为留念才返回。这就是历史上著名的封狼居胥。漠北大战彻底打垮了匈奴主要抵抗势力，后来匈奴内部分裂分为南北匈奴两部。
后来在归途的时候，匈奴人为了向霍去病报仇，匈奴人派人在霍去病大军途径的水源洒下了瘟疫的种子，他们丢弃瘟疫的牛羊污染水源。霍去病大军经过，吃了那些污染的水，很多将士因此染病，骠骑将军霍去病也因此染上疾病。霍去病回到长安后不久身亡，霍去病死时才年仅二十四岁。一代名将就这样走了。
