作者：武汉大学人民医院肿瘤中心 许斌、李岚、宋启斌
肺癌是全国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，肺鳞癌约占全部肺癌的25%~30%。近年来，靶向、免疫治疗的快速发展显著改善了晚期肺癌患者生存。
然而，与非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）不同的是，肺鳞癌患者虽然总突变率很高，但基因学复杂，潜在驱动基因靶点较少，EGFR突变和ALK基因融合等驱动基因突变发生率很低，靶向肺鳞癌常见突变如FGFR1、PI3K及DDR2等的抑制剂也均以失败告终，抗血管治疗贝伐珠单抗因为增加出血风险亦不适用于鳞癌。
长久以来晚期肺鳞癌的药物治疗一直止步不前，含铂双药化疗是晚期肺鳞癌患者标准一线治疗方案。免疫治疗给肺鳞癌患者带来新的治疗转机。肺鳞癌体细胞突变频率更高、免疫原性更强，理论上更适合接受免疫治疗。
事实上，免疫治疗确实给晚期肺鳞癌患者带来了显著的生存获益，从二线到一线均已获得适应症，被各大指南所推荐。
晚期肺鳞癌二线治疗
CheckMate017、CheckMate-078、KEYNOTE-010、OAK和POPLAR等临床研究分别对比了Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab等PD-1/PD-L1抑制剂单药与多西他赛二线治疗晚期肺癌并取得了阳性结果，目前NCCN、CSCO指南均推荐纳武利尤单抗、帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥1%）、阿替利珠单抗用于晚期肺鳞癌的二线治疗。此外，国内免疫药物也在肺癌二线治疗取得了较大的进展。RATIONALE 303研究报道替雷利珠单抗对比化疗显著延长患者生存，两组中位OS 分别为17.2个月和11.9个月。ORIENT-3也显示信迪利单抗显著延长了OS，达到主要研究终点。基于这两项研究，2021年CSCO指南二线免疫治疗药物推荐中已经新增了替雷利珠单抗和信迪利单抗用于肺鳞癌的二线治疗。
晚期肺鳞癌一线治疗
免疫联合化疗已成为晚期肺鳞癌的一线标准治疗。基于KEYNOTE-024、KEYNOTE-042研究，PD-1抑制剂帕博利珠单抗单药被推荐用于PD-L1表达阳性晚期肺鳞癌一线治疗。在IMpower110 III期临床研究中，阿替利珠单抗单药对比化疗同样显著改善PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）晚期非小细胞肺癌患者中位OS，分别为20.2个月和13.1个月。
KEYNOTE-407研究确立了免疫联合化疗在晚期肺鳞癌中的一线治疗地位。相比单纯化疗，帕博利珠单抗联合化疗显著改善患者的PFS和OS，两组中位OS分别为17.1和11.6个月，3年OS率分别为29.7%和18.2%。
免疫联合化疗组的PFS2显著优于单纯化疗组，提示对于晚期肺鳞癌，免疫治疗前线使用生存获益会更大。KEYNOTE-407中国拓展研究的结果与全球数据一致。总之，免疫联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌患者具有长期获益，显著改善OS和PFS、毒性可控，且保障或改善健康相关生活质量。
除KEYNOTE-407研究外，多个国内自主研发的PD-1抑制剂也在肺鳞癌一线治疗中开展了类似的临床试验，并取得了阳性结果。RATIONALE 307研究、Camel-sq以及KEYNOTE-407研究中采用的化疗药物均为紫杉类联合铂类，前期基础研究提示免疫治疗与紫杉类药物协同作用更强，有利于改善免疫微环境，将药物运送到肿瘤组织，从而产生更好的抗肿瘤作用。
那么晚期肺鳞癌另一个常用的GP化疗方案与免疫联合疗效和安全性如何？
ORIENT-12全球首次探讨了PD-1抑制剂联合吉西他滨和铂类一线治疗晚期肺鳞癌的疗效，研究结果显示，信迪利单抗联合吉西他滨和铂类相较于吉西他滨和铂类，显著延长了PFS，分别为5.5个月和4.9个月。但国内研究多数以PFS作为主要研究终点，期待后续OS数据公布以进一步夯实临床研究的数据。CheckMate-227研究与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗在PD-LI TPS≥1%（Part 1A）的患者中OS获益显著，但2020年WCLC公布的KEYNOTE-598研究中帕博利珠单抗联合伊匹木单抗相比帕博利珠单抗单药治疗PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC不仅未提高疗效而且增加毒性，故单纯双免并未被指南作为治疗推荐。
CheckMate-9LA研究为了解决单纯免疫治疗生存曲线早期交叉问题，对比了双免+2周期短程化疗与单独化疗（4周期）的疗效，无论PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何，双免+2周期化疗组均显著延长PFS、OS，两组中位PFS分别为6.7个月和5.0个月，中位OS分别为15.6个月和10.9个月。基于上述研究结果，2021年肺癌CSCO指南与2020年相比，晚期肺鳞癌的一线免疫治疗推荐新增了5项推荐方案。
近几十年来，免疫治疗的出现将肺鳞癌患者的治疗带入了一个崭新的时代，改变了晚期肺鳞癌的临床实践指南。免疫±化疗、免疫单药已成为晚期肺鳞癌患者一、二线标准治疗方案。国产免疫药物的大力发展更是显著丰富了我国肺鳞癌患者的治疗方案选择，极大提高了药物经济性及可及性。但免疫治疗快速发展的同时也存在较多问题不容忽视，如免疫治疗相关不良反应处理、利用有效生物标志物精准识别获益人群等，期待未来肺鳞癌免疫治疗继续发展，优化更为高效低毒的治疗方案，为患者带来更大的生存获益及更好的生活质量。
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