刘邦驾崩前，有一件事始终放心不下，他怕吕雉会加害刘如意。因此，刘邦召来周昌，对周昌说："吾欲固烦公，公彊为我相赵王。"意思是，你向来耿直，又对吕雉有恩，我打算把你派到赵国，辅佐赵王，担任赵国的相国。若吕雉将来为难刘如意，你可以从中斡旋。
这是刘邦交代周昌的最后一件事，周昌自然不敢推辞。他到赵国后，刘邦已经去世，得知吕雉派使者召刘如意入宫，周昌暗叫不好，他让刘如意以"身体不好"为由，拒绝入宫。后来戚夫人被杀，吕雉又多次派人来请刘如意，周昌依然拒绝。
其实，自从刘邦驾崩后，汉初的众位大臣无人敢和吕雉抗衡，就连萧何、陈平、周勃等人也都避其锋芒。放眼朝廷上下，唯有周昌敢不给吕雉面子。吕雉思前想后，终于想到一个办法，他先派人到赵国召周昌入宫，周昌认为吕雉不会把自己怎么样，欣然前往。哪知，这是吕雉的调虎离山之计，待周昌离开赵国，吕雉立即派人召刘如意，刘如意不敢不来，待刘如意到长安后，立即被吕雉鸩杀。周昌得知后，刘如意的尸体都凉凉了。
刘如意被杀，周昌认为自己没有完成刘邦的遗命，悔恨不已。同时，他也怨恨起吕雉来。史载：
