崇祯九年（1636），陕西榆林府爆发鼠疫，随后是延安府，随着崇祯十三年（1640）的鼠疫东扩，位于今邢台市的顺德府、位于今河间市的河间府、今大名县的大名府三府也都出现大疫。
一年后，大名府"春无雨，蝗蝻食麦尽，瘟疫大行，人死十之五六，岁大凶。"被誉为"明末文天祥"的名臣左懋第在其上疏中写道："臣自静海抵临清，见人民饥死者三，疫死者三，为盗者四。米石银二十四两，人死取以食。惟圣明垂念。"
这一年，鼠疫正式"进京"，关于京城的资料记载称："夏秋大疫，人偶生一赘肉隆起，数刻立死，谓之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春间又有呕血者，或一家数人并死。"此时患者大多有淋巴结肿大的症状，所以可以推测这时流行的是死亡率四分之三的腺鼠疫。
崇祯十六年（1643），腺鼠疫变异为死亡率接近百分百的肺鼠疫，明末史学家夏燮在其《明通鉴》中记载："京师大疫，死者无算。"据称这时京师的死亡人数日以万计，惨象至于"死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收殓者。"等李自成进京时，北京已然"人鬼错杂，日暮人不敢行。"
根据不完全统计，死于明末鼠疫者多达千万，首都北京几乎死去四分之一人口，现在许多学者认为，明朝灭亡的根本原因就在于包括鼠疫在内的天灾、饥荒等等非战争因素。明末的大鼠疫危害之大、影响之深，实在是抹不去的记忆。
