1559年9月18日，弗朗西斯在兰斯大教堂加冕，玛丽成为真正意义上的法国王后，达到了她一生中权力的顶峰。她的两个舅舅，介斯公爵控制法国的军队、洛林枢机主教掌管财政，还将太后凯瑟琳·德·美第奇排除在国家大事之外，玛丽出身高贵，瞧不起自己那位"商人之女"的婆婆，而凯瑟琳也认为玛丽及其家人侵犯了自身的权力，婆媳矛盾很严重，但是由于玛丽的权力太大，凯瑟琳也不好说什么。1560年12月5日，弗朗西斯二世病逝，18岁的玛丽第一次成了寡妇。
弗朗西斯二世死了以后，她的母亲成了新国王查理九世的代理人，玛丽遭到了打压。为了继续留在法国，继续享受权力，玛丽开始了新一轮的联姻。第一人选是法国现任国王，年仅九岁的查理九世。但是由于凯瑟琳的极力反对，这件事情最后不了了之。
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玛丽丧夫后，不管是看重她的权力还是她的美貌，求亲的人络绎不绝：丹麦国王弗雷德里克二世、瑞典国王埃里克十四世、神圣罗马帝国皇帝斐迪南一世之子、奥地利大公查理，芬兰大公、纳瓦尔的亨利王子等等。
