洪武三年，沐英被提为镇国将军，参与大都督府事务，四年升大都督府同知，掌天下兵马。沐英本就深受朱元璋器重，在大都督府任职期间，因为处事果断更是受到朱元璋的几番赞扬。
洪武九年，沐英受朱元璋命操练兵马，不多久随邓愈征讨吐蕃。明军在两人的带领下，一路势如破竹，进攻川藏地区，军队一直打到昆仑山一带。回师途中邓愈去世，沐英领军回师，封西平侯。
洪武十三年，沐英率兵进击屯兵和林的一支残留元朝势力。沐英定两面夹击敌部的战略，一举定胜负，俘虏敌将脱火赤及其全部。
洪武十四年，沐英随大将军徐达北征，胜利而归。九月又为副将军，随征南将军傅友德征讨云南。当时元朝的残部梁王的势力在此盘踞，朱元璋出军三十万就是想一举摧毁这支残余势力。
沐英等领兵进逼曲靖之时，梁王接到消息，迅速命平章达里麻前往抵御。梁军在白石江两岸遭遇，因为隔着一条江，两方都谨慎对待，谁也不敢抢先渡江。初时之时，傅友德想要立马渡江，被沐英劝停。此时地方占据对岸，这个时候渡江，并不是好时机。
